政策法規(guī)改革對(duì)中國(guó)醫(yī)藥及創(chuàng)新藥的影響

      與藥品研發(fā)（R&D）領(lǐng)域的科學(xué)創(chuàng)新相似，在過(guò)去的二十年中，中國(guó)通過(guò)監(jiān)管創(chuàng)新對(duì)藥品法規(guī)進(jìn)行了重大變革，以加快藥品審評(píng)審批。而中國(guó)創(chuàng)新藥物的蓬勃發(fā)展，尤其受益于支持創(chuàng)新的政策。統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，從2005年到2021年，隨著具有新作用機(jī)制的藥物出現(xiàn)，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞治療產(chǎn)品，進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)新型抗癌藥物的數(shù)量都顯著增加。

      與2006-2010年相比，2016-2020年進(jìn)口藥品的藥品滯后期也大幅縮短了70%以上。最近，來(lái)自于NPMA和清華大學(xué)等機(jī)構(gòu)的學(xué)者發(fā)文詳細(xì)分析了中國(guó)抗癌藥法規(guī)演變與監(jiān)管創(chuàng)新，以及其對(duì)中國(guó)抗癌藥物和創(chuàng)新藥物開發(fā)的影響。

      NMPA由來(lái)

      自成立以來(lái)，中國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在過(guò)去的二十年中不斷發(fā)展。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立，以解決跨省藥品審批標(biāo)準(zhǔn)不一致問題，這標(biāo)志著法律制度的開始（圖1）。1999 年，SDA 首次發(fā)布并根據(jù)需要進(jìn)行修訂的《中國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》確立了臨床研究的質(zhì)量和完整性標(biāo)準(zhǔn)。2003年，食品行政管理職能并入國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，由該局轉(zhuǎn)變?yōu)閲?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。隨后的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）成立于2013年，升格為國(guó)務(wù)院部級(jí)機(jī)構(gòu)。

      2018 年，作為中國(guó)政府行政改革的一部分，CFDA 成為新成立的國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局下屬的“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局”（NMPA）。藥品審評(píng)中心（CDE）隸屬于國(guó)家藥監(jiān)局及其前身，負(fù)責(zé)藥品（包括化學(xué)、生物制品和中藥）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市許可申請(qǐng)以及后續(xù)修訂和續(xù)展的科學(xué)評(píng)估。為了使其結(jié)構(gòu)更符合現(xiàn)代化醫(yī)藥，CDE實(shí)施了多輪機(jī)構(gòu)重組，以簡(jiǎn)化審查程序。到 2016年底，CDE的員工數(shù)量翻了兩番，并且進(jìn)一步擴(kuò)大，這也為更高效的審查流程做出了巨大貢獻(xiàn)。通過(guò)采取一系列監(jiān)管創(chuàng)新來(lái)加速藥物開發(fā)和藥物審評(píng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在成為一個(gè)以科學(xué)為基礎(chǔ)、以臨床價(jià)值為基礎(chǔ)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，旨在確保藥物的有效性、安全性和質(zhì)量。鑒于與各種惡性腫瘤相關(guān)的未得到滿足的醫(yī)療需求不斷上升，抗癌藥物一直是藥物研發(fā) (R&D) 的重點(diǎn)，它代表了大多數(shù)加快項(xiàng)目指定的藥物，并在中國(guó)新批準(zhǔn)的藥物中占據(jù)主導(dǎo)地位。

      在這里，來(lái)自于NMPA和清華大學(xué)的研究者統(tǒng)計(jì)分析了2005年至2021年中國(guó)抗癌藥物批準(zhǔn)的趨勢(shì)和特征，以說(shuō)明監(jiān)管創(chuàng)新對(duì)藥物研發(fā)的影響。

      關(guān)鍵法律和政策的迭代

      中國(guó)的藥品監(jiān)管框架由多個(gè)層次組成。規(guī)范藥品（包括生物制品）的主要法規(guī)是《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（DAL），并輔以一套通用實(shí)施細(xì)則，簡(jiǎn)稱《藥品管理法實(shí)施條例》。DAL之下，藥物注冊(cè)條例 (DRR) 是管理臨床試驗(yàn)和藥物注冊(cè)的核心文件。另外， CDE 同樣參與起草與藥物開發(fā)和注冊(cè)相關(guān)的指導(dǎo)文件。在過(guò)去的幾十年中，針對(duì)歷史事件，立法和政策進(jìn)行了重大的迭代和調(diào)整。監(jiān)管法規(guī)最初基于第一版《藥品管理法》（DAL，1984 年頒布，2001 年修訂）和 DRR（2002年頒布，2005年生效）。2007年，在發(fā)生多起藥物事故后，如鞘內(nèi)注射被長(zhǎng)春新堿污染的甲氨蝶呤引起的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，當(dāng)局對(duì) DRR 進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性修改，以加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的監(jiān)管。在接下來(lái)的十年中，直到2015年都沒有對(duì)DAL和DRR進(jìn)行進(jìn)一步的全面修訂。

   2015年，隨著公眾健康需求與審批步伐緩慢的矛盾不斷加劇，監(jiān)管改革的號(hào)角開始吹響。在標(biāo)志性文件《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）和《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)創(chuàng)新的意見》，及《藥品醫(yī)療器械管理辦法》（國(guó)發(fā)〔2017〕42 號(hào)）的指導(dǎo)下，一系列前所未有的舉措出臺(tái)，用于提高藥品審評(píng)效率、激發(fā)臨床價(jià)值創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量等。為了與監(jiān)管創(chuàng)新的實(shí)施相結(jié)合，CFDA 于2017年作為監(jiān)管成員加入國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) (ICH)，并承諾在中國(guó)實(shí)施國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。在鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也鼓勵(lì)仿制藥，同時(shí)通過(guò)提高仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)強(qiáng)調(diào)藥品質(zhì)量。

為適應(yīng)藥品研發(fā)的快速發(fā)展，國(guó)家藥監(jiān)局逐步采用以臨床價(jià)值為基礎(chǔ)的藥品監(jiān)管體系。升級(jí)后的系統(tǒng)現(xiàn)在正在引領(lǐng)行業(yè)重視創(chuàng)新并關(guān)注患者的需求。DAL和 DRR的最新修訂版（分別于 2019 年 12月1日和 2020年7月1日生效）納入并優(yōu)化了經(jīng)過(guò)時(shí)間考驗(yàn)和有效的監(jiān)管流程，包括快速指定程序、與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通機(jī)制以及 60個(gè)工作日的默許（IND）通過(guò)程。越來(lái)越多的科學(xué)和技術(shù)指南已經(jīng)發(fā)布，以輔助新修訂的DAL和DRR，而且在2021年，CDE更是創(chuàng)紀(jì)錄的發(fā)布了87條指南。值得注意的是，最近頒布的一項(xiàng)指南強(qiáng)調(diào)了抗癌藥物研發(fā)中“臨床價(jià)值”的驅(qū)動(dòng)力，這為以患者為中心的藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。此外，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了關(guān)于藥物安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、創(chuàng)新性、適宜性和可及性的全面、科學(xué)的藥物評(píng)價(jià)框架試點(diǎn)指南。

      中國(guó)獲批的抗癌藥物

      2005年1月至 2021年5月，中國(guó)當(dāng)局批準(zhǔn)了660種抗癌藥物，其中包括 94 種新藥（表 1）。2005-2007年期間，絕大多數(shù)（241/258）為仿制藥，13種新藥上市。2008年，受多起藥品事故和腐敗案件的觸發(fā)，主管部門決定加強(qiáng)藥品管理和監(jiān)管，對(duì)仿制藥實(shí)行集體審評(píng)。2008 年的集體審查和 2016年的GQCE要求是顯著提高仿制藥標(biāo)準(zhǔn)和排除多余仿制藥的兩個(gè)最重要的里程碑。結(jié)果，多個(gè)臨床申請(qǐng)被申辦者自愿撤回。此外，注冊(cè)積壓影響了新藥和仿制藥的批準(zhǔn)。在2017年之前，每年批準(zhǔn)的抗癌藥物數(shù)量顯著下降。

      特別是在2014-2017年期間，僅批準(zhǔn)了13種新藥和31種仿制藥（表1）。隨著監(jiān)管改革和研發(fā)能力的提高，中國(guó)自2018 年以來(lái)出現(xiàn)了藥物開發(fā)的爆炸式增長(zhǎng)（圖2A和 B，表1）。值得注意的是，2018年至 2021 年5月，獲批的新藥數(shù)量達(dá)到54個(gè)（33.5%）（表 1）。同期獲批仿制藥99個(gè)，生物類似藥6個(gè)，改良新藥2個(gè)。同樣，在研的候選藥物的數(shù)量在近幾年也顯著增加。
      作為藥物研發(fā)中的監(jiān)管限速步驟，IND和NDA審查時(shí)間大大縮短。根據(jù) 2013年CDE 年度報(bào)告24，化學(xué)品和治療藥物IND申請(qǐng)的平均等待期分別為6個(gè)月和13個(gè)月。自從實(shí)行60個(gè)工作日的默許審批制度以來(lái)，據(jù)報(bào)道，2021年 99.86% 的IND申請(qǐng)?jiān)跁r(shí)限內(nèi)獲得批準(zhǔn)。在新藥申請(qǐng) (NDA) 審評(píng)時(shí)長(zhǎng)方面，抗癌新藥申請(qǐng)時(shí)長(zhǎng)的中位數(shù)從2008-2010年的18.7（17.5-25.6）個(gè)月下降到 2018年1月-- 2021年5月的12.5（10.0-17.2，P=0.0028）（下圖A）。2008-2011年提交IND申請(qǐng)的新藥獲得上市許可的總中位時(shí)間為 8.1（7.3-9.1）年，而2012–2015年提交IND申請(qǐng)的該時(shí)間減少到 5.3（4.8-5.9，P<0.0001）年（下圖 C）。
      不斷增長(zhǎng)的科技創(chuàng)新促進(jìn)了具有多種作用機(jī)制（MOA）的藥物的開發(fā)（表1）。2010年之前，中國(guó)獲批的抗癌藥大多為細(xì)胞毒化療藥物，且以仿制藥居多。在接下來(lái)的十年中，細(xì)胞毒藥物的數(shù)量有所下降，而其他 MOA 的藥物數(shù)量卻在增加。具體而言，新靶向藥物的數(shù)量一直在增長(zhǎng)，從 2005-2007 年的5個(gè)產(chǎn)品（38.5%）增加到 2014-2017 年的11個(gè)產(chǎn)品（84.6%），并在2018年至 2021 年5月期間達(dá)到 39個(gè)產(chǎn)品（72.2%）。隨后 ，靶向仿制藥和生物仿制藥最近顯示出快速增長(zhǎng)，2018 年至 2021 年5月批準(zhǔn)了40種仿制藥和6種生物仿制藥。免疫療法在 2018 年開始蓬勃發(fā)展，截至 2021 年5月有8種產(chǎn)品獲批。值得注意的是，兩種嵌合抗原受體 (CAR) -T細(xì)胞療法于分別于2021年6月和2021年9月在中國(guó)獲批。

      推動(dòng)國(guó)產(chǎn)藥物研發(fā)

      自2007年以來(lái)，中國(guó)制定了多個(gè)加速項(xiàng)目，用以不斷促進(jìn)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新。第一個(gè)行動(dòng)是在行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間建立溝通渠道。特別審查 (SR) 計(jì)劃最初是在2007年修訂的DRR中引入的，用于治療嚴(yán)重疾病并顯示出實(shí)質(zhì)性臨床益處的新藥（圖1，表2）。具有SR稱號(hào)的藥物將在 CDE 的開發(fā)和注冊(cè)方面得到更嚴(yán)格的指導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，39種（41.5%）獲批的新抗癌藥物被授予SR稱號(hào)（圖 3）。

      SR指定側(cè)重于溝通，但對(duì)NDA審查長(zhǎng)度和總開發(fā)長(zhǎng)度幾乎沒有影響（圖4）。自 2016年發(fā)起人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間建立正式溝通渠道后，該計(jì)劃的好處變得不那么明顯。因此，SR指定在2020年終止。2015年12月，作為全面監(jiān)管改革的先驅(qū)措施之一，優(yōu)先審評(píng)（PR）項(xiàng)目，可以有效的縮短藥品審評(píng)時(shí)間。PR計(jì)劃的目標(biāo)最初是為了減少注冊(cè)積壓，隨后在 2017年12月轉(zhuǎn)向提高臨床價(jià)值，可以解決未滿足的醫(yī)療需求并顯示出大量臨床益處的藥物有資格獲得這一稱號(hào)。2017年后批準(zhǔn)的18個(gè)（100%）國(guó)產(chǎn)抗癌新藥獲得PR（圖3），中位審評(píng)時(shí)間為14.6個(gè)月（圖4）。

      監(jiān)管機(jī)構(gòu)引入了兩個(gè)額外的計(jì)劃來(lái)增加監(jiān)管靈活性，包括有條件批準(zhǔn) (CA) 和突破性治療 (BT)（表 2）。2017 年12月，基于可合理預(yù)測(cè)臨床益處或不太全面的臨床數(shù)據(jù)的替代終點(diǎn)建立了用于批準(zhǔn)藥物的CA途徑。CA適用于在危及生命或罕見疾病的情況下，臨床價(jià)值高于現(xiàn)有療法的藥物。例如，與第一代抑制劑依魯替尼相比，可能具有療效和安全性優(yōu)勢(shì)的兩種國(guó)產(chǎn)新一代布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑 zanubrutinib 和 orelabrutinib 獲得 NMPA 有條件批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。

      與美國(guó)的加速批準(zhǔn)計(jì)劃類似，在中國(guó)接受CA的藥物需要在上市后繼續(xù)確認(rèn)其實(shí)際臨床益處。統(tǒng)計(jì)結(jié)構(gòu)表明，CA 指定與減少的總開發(fā)時(shí)間長(zhǎng)度顯著相關(guān)（圖 4D）。12種國(guó)內(nèi)PR指定藥物在CA途徑下獲得批準(zhǔn)，IND 提交后的中位數(shù)為 4.8 (3.9-5.7) 年，而國(guó)內(nèi)PR指定藥物未接受CA的時(shí)間為 12.6 (8.9-15.5) 年（差異，7.8 年; P = 0.0002)。BT是在2020 年修訂的DRR中首次引入的稱號(hào)，該稱號(hào)給予初步臨床數(shù)據(jù)顯示比現(xiàn)有療法有很大的臨床益處的藥物。BT 指定藥物的開發(fā)可以通過(guò)與當(dāng)局的密切溝通來(lái)加快開發(fā)進(jìn)程，這些藥物可能有資格獲得CA和PR途徑。截至 2022年5月，46種抗癌新藥獲得中國(guó)BT認(rèn)定。其中5款已獲 NMPA 批準(zhǔn)用于 相關(guān)適應(yīng)癥。

      減少藥物滯后

      促進(jìn)進(jìn)口新藥的可及性是解決未滿足的醫(yī)療需求的另一種方式。在 2000年之前，當(dāng)確定持久的醫(yī)療需求時(shí)，無(wú)需在中國(guó)進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)即可批準(zhǔn)藥物。隨著研發(fā)和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的積累，當(dāng)局開始要求在上市批準(zhǔn)之前提供中國(guó)數(shù)據(jù)。2017年之前，對(duì)于新藥而言，在海外開展2期試驗(yàn)是中國(guó)機(jī)構(gòu)參與多中心臨床試驗(yàn)的前提，在中國(guó)上市前必須持有其他國(guó)家頒發(fā)的上市許可證。跨國(guó)制藥公司因此通過(guò)橋接研究將全球批準(zhǔn)的藥物引入中國(guó)，該政策在2008年至2013年期間主導(dǎo)了中國(guó)的注冊(cè)策略。

      此外，低效的藥物審評(píng)過(guò)程是進(jìn)口藥物進(jìn)入的另一個(gè)障礙。調(diào)查結(jié)果表明，2008-2013年進(jìn)口新藥的NDA審評(píng)時(shí)間最長(zhǎng)，為17.7（15.9-22.6）個(gè)月。正如 2013 年CDE年度報(bào)告所報(bào)告的那樣，NDA審查的積壓情況越來(lái)越多（長(zhǎng)達(dá)14 個(gè)月的等待期），而進(jìn)行橋接研究的化學(xué)藥物IND審查的等待期甚至更長(zhǎng)（長(zhǎng)達(dá) 19 個(gè)月）。因此，中國(guó)的藥物研發(fā)和批準(zhǔn)顯著落后于西方，2001-2005年在美國(guó)開始臨床試驗(yàn)的抗癌藥物在中國(guó)滯后5.8（3.4-7.8）年進(jìn)入臨床階段；) 2006 -2010年，在美國(guó)批準(zhǔn)的抗癌藥物進(jìn)入中國(guó)滯后6.6（2.8-9.5）年。這種藥物滯后（定義為一種新藥在美國(guó)獲批和隨后在中國(guó)獲批之間的時(shí)間）限制了藥物的可及性并阻礙了藥物的創(chuàng)新。

      自2015年以來(lái)，中國(guó)監(jiān)管部門采取了多項(xiàng)開創(chuàng)性措施來(lái)改善中國(guó)的監(jiān)管和研發(fā)環(huán)境（圖 1）。并且自2017年10月起，監(jiān)管結(jié)構(gòu)允許在中國(guó)參與者中對(duì)在中國(guó)境外開發(fā)的新藥物進(jìn)行同步的首次人體研究（圖 1）。此外，2017年加入ICH為中國(guó)注冊(cè)技術(shù)要求與全球標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一鋪平了道路。這些措施有利于中國(guó)早期參與多中心臨床試驗(yàn)，促進(jìn)患者可及性。隨后，采用 MRCT 途徑的藥物比例開始擴(kuò)大，在 2015年至2021年5月期間達(dá)到52%。與橋接臨床實(shí)驗(yàn)相比，采用MRCT的藥物可以縮短中美之間藥物滯后的問題（3.8 VS 4.7 年，P = 0.225）。此外，中國(guó)一直在簡(jiǎn)化審批程序， PR指定新藥的審評(píng)時(shí)間大大縮短。對(duì)于 31/44 指定為 PR 的進(jìn)口藥物，NDA審查時(shí)間中位數(shù)為12.0（10.2-15.5）個(gè)月，而非指定藥物為19.4（11.8-25.9，P = 0.040）個(gè)月（圖 4A）。這也伴隨著相對(duì)較短的總開發(fā)時(shí)長(zhǎng)（PR，5.7 [5.0-7.5] 年與非指定PR的8.0 [6.4-11.2] 年；圖 4B）。
      2018年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的指南正式采納了境外試驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)。2018年至2020年發(fā)布的加快批準(zhǔn)外海外急需藥品（UNOD）清單就是一個(gè)典型的例證。UNOD 指定的藥物通常具有顯著的臨床益處，并且如果沒有種族差異，則可以在有限甚至沒有中國(guó)臨床數(shù)據(jù)的情況下申請(qǐng)上市許可，這可以有效縮短 NDA/生物許可申請(qǐng) (BLA) 審查時(shí)間三到六個(gè)月。UNOD 名單上的五種抗癌藥物在IND提交后上市的中位時(shí)間為 5.1（4.5-7.2）年（圖 4B），中位審查時(shí)間為 6.9（5.6-8.8）個(gè)月（圖 4A）。其中，2018年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的FLT3抑制劑gilteritinib，與挽救性化療相比，顯著提高了FLT3突變的復(fù)發(fā)或難治性（r/r）急性髓細(xì)胞白血病患者的生存率。鑒于中國(guó)這些患者的治療選擇有限，gilteritinib 于2020年11月被列入U(xiǎn)NOD清單，并于2021年2月獲得NMPA批準(zhǔn)。
      由于制藥行業(yè)、臨床和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同努力，近年來(lái)藥物滯后時(shí)間明顯縮短。伴隨著藥物批準(zhǔn)差距的縮短（1.9 [1.0-2.9] 年，2016-2020年 vs. 6.6 [2.8-9.5] 年，2006-2010年；P = 0.0006，圖5），2011-2015年在美國(guó)進(jìn)入臨床階段的抗癌藥物進(jìn)入臨床階段的滯后時(shí)間急劇下降至 2.0 (1.4-3.5)年（相比之下，2001-2005 年為5.8 [3.4-7.8]年，P = 0.0009 )。擬合的 LOWESS 曲線顯示了藥物滯后減少的趨勢(shì)，到2021年接近1.4年（圖6）。因此，在過(guò)去的二十年中，美國(guó)獲得批準(zhǔn)的新型抗癌藥物在中國(guó)獲得許可的比例一直在上升（圖7A）。截至2021年5月，2000年至2020年間在美國(guó)獲得許可的抗癌藥物中，有40.8%（69/169）已在中國(guó)獲得上市許可，另有10.7%正在等待提交的 NDA/BLA審查（圖 7B）。

      討論

      經(jīng)過(guò)二十多年的改革，中國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)升級(jí)為一個(gè)更加高效、科學(xué)和以臨床價(jià)值為基礎(chǔ)的體系，以跟上快速發(fā)展的科技創(chuàng)新步伐。我們見證了越來(lái)越多的進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)抗癌新藥在中國(guó)獲批，這在很大程度上得益于近期的監(jiān)管變革、研發(fā)能力和技術(shù)創(chuàng)新。改善藥物可及性以解決未滿足的醫(yī)療需求一直是中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥物開發(fā)商的首要任務(wù)。減少進(jìn)口新藥的滯后是關(guān)鍵一步。如圖所示，與美國(guó)相比，藥品滯后明顯減少，盡管進(jìn)口藥品仍存在兩年滯后。
      改善藥物可及性以解決未滿足的醫(yī)療需求一直是中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥物開發(fā)商的首要任務(wù)。減少進(jìn)口新藥的滯后是關(guān)鍵一步。如上文所述，盡管中國(guó)的進(jìn)口藥品與美國(guó)相比仍存在兩年的進(jìn)口滯后，但與美國(guó)相比，藥品滯后顯著減少。2020年最新修訂的DRR規(guī)定的并行藥物審查和基于風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查預(yù)計(jì)將進(jìn)一步縮短審查時(shí)間。Pralsetinib是平行審查的一個(gè)例子，在PR和CA指定下審查長(zhǎng)度為6.6個(gè)月。此外，向國(guó)內(nèi)企業(yè)授權(quán)藥品已成為海外生物科技企業(yè)搶先進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的有效途徑。例如，Tesaro于2016年授予再鼎的niraparib 在 FDA 首次批準(zhǔn)后的2.8年獲得 NMPA批準(zhǔn)。Axicabtagene ciloleucel是一種CD19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞療法，是2021年6月在中國(guó)獲批的首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法，其技術(shù)是從Kite Pharma轉(zhuǎn)移過(guò)來(lái)的YESCARTA?（axicabtagene ciloleucel）。
      近年來(lái)，本土創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，但多數(shù)是一些 “me too”類藥物。事實(shí)上，適度的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)于衛(wèi)生系統(tǒng)控制成本和提高藥品負(fù)擔(dān)能力是必要的，并且對(duì)于管理出現(xiàn)的藥品短缺也至關(guān)重要。另外，患者也可以從一系列價(jià)格合理的抗癌藥物中受益，包括me too、仿制藥和生物類似藥。然而，類似藥物的重復(fù)開發(fā)會(huì)導(dǎo)致資源分配不當(dāng)和對(duì)缺乏足夠藥物的治療領(lǐng)域的投資不足。例如，中國(guó)已批準(zhǔn)十余種抗 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體，但仍有大量類似的候選藥物處于臨床階段。在仿制藥中已經(jīng)觀察到相似之處，如中國(guó)市場(chǎng)上 60 多種阿奇霉素片的仿制藥版本，而即使在參考藥物的專利到期后，也沒有仿制藥硫酸阿扎那韋可用。藥物開發(fā)的不平衡一直是一個(gè)全球性問題。為了應(yīng)對(duì)這些障礙，F(xiàn)DA提供了一攬子監(jiān)管激勵(lì)措施，例如指定孤兒藥，并建立了藥物短缺數(shù)據(jù)庫(kù)以監(jiān)測(cè)藥物可及性。這些集體努力使美國(guó)在急需領(lǐng)域獲得批準(zhǔn)的藥物越來(lái)越多，包括數(shù)百個(gè)孤兒藥和涉及先前短缺藥物的仿制藥批準(zhǔn)。同樣，中國(guó)當(dāng)局發(fā)布了監(jiān)管指南，強(qiáng)調(diào)未滿足的醫(yī)療需求，并公布了幾份專利過(guò)期或接近專利到期且沒有仿制藥的藥品清單。未來(lái)，在采購(gòu)、醫(yī)院使用和定價(jià)方面，需要一個(gè)全面的價(jià)值和質(zhì)量評(píng)估框架，這將鼓勵(lì)開發(fā)具有實(shí)際臨床價(jià)值和高質(zhì)量仿制藥的創(chuàng)新藥。
      中國(guó)制藥行業(yè)目前正處于從“me-too”到“me-better”藥物的過(guò)渡期?；谒幬锝Y(jié)構(gòu)優(yōu)化或基于先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)的新藥將表現(xiàn)出更好的療效或安全性，或?yàn)榛颊咛峁┨娲嫣?。例如，世界上第一個(gè)皮下給藥的 PD-L1 抗體 envafolimab 可能比靜脈給藥的 PD-(L)1 抗體顯示出依從性和安全性優(yōu)勢(shì)。
      事實(shí)上，一流的創(chuàng)新不可避免地會(huì)給發(fā)起人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來(lái)更大的不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理和可靠的收益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于主動(dòng)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)至關(guān)重要。令人鼓舞的是，中國(guó)的監(jiān)管體系不斷適應(yīng)外部變化，做出科學(xué)的監(jiān)管決策。例如，康方生物自主研發(fā)的“全球首創(chuàng)”雙特異性PD-1/CTLA-4抗體--卡多尼單抗，基于其良好的初步數(shù)據(jù)獲得中國(guó)CDE的BT認(rèn)定，與來(lái)自其他PD-1+CTLA-4 抗體聯(lián)合療法數(shù)據(jù)相比，在晚期宮頸癌的具有更高的客觀緩解率。基于這些優(yōu)異的結(jié)果，該藥物已于 2022年6月通過(guò)加速途徑獲得批準(zhǔn)。這反映了中國(guó)公司在開發(fā) FIC 藥物方面取得的進(jìn)展，以及審評(píng)人員在對(duì)具有新作用機(jī)制的藥物進(jìn)行利益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面取得的進(jìn)展。
      全球化正在成為中國(guó)藥物開發(fā)的常態(tài)，除了將中國(guó)納入其全球注冊(cè)戰(zhàn)略的海外制藥公司，本土公司也開始走向國(guó)際舞臺(tái)。2020年，在中國(guó)開發(fā)的抗癌產(chǎn)品中約有五分之一也在境外開發(fā)。成功的全球發(fā)展需要嚴(yán)謹(jǐn)而前瞻性的戰(zhàn)略規(guī)劃，使用僅限中國(guó)的數(shù)據(jù)來(lái)支持其他國(guó)家的藥物營(yíng)銷不可避免地具有挑戰(zhàn)性。例如，F(xiàn)DA 已經(jīng)對(duì)信迪利單抗和索凡替尼發(fā)出了完整的回復(fù)信。在做出監(jiān)管決定時(shí)，F(xiàn)DA 曾表示，未滿足的醫(yī)療需求程度和研究藥物的臨床獲益程度將決定監(jiān)管的靈活性程度，這與中國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)的觀點(diǎn)一致。值得注意的是，zanubrutinib 為第一個(gè)實(shí)現(xiàn)跨國(guó)同步開發(fā)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物，獲得了FDA和NMPA 的雙重批準(zhǔn)，并且其使用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)主要來(lái)自中國(guó)患者。第一個(gè)本土開發(fā)的ADC藥物disitamab vedotin 獲得FDA的BT指定，用于HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療。作為該適應(yīng)癥的一種新穎且有前景的治療方法，disitamab vedotin 滿足了美國(guó)未滿足的醫(yī)療需求。中國(guó)的NMPA一直在推動(dòng)基于臨床價(jià)值的藥物開發(fā)，要求使用可用的最佳護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)照，并鼓勵(lì)及時(shí)就關(guān)鍵試驗(yàn)設(shè)計(jì)和重大決策進(jìn)行溝通。NMPA還致力于改進(jìn)良好生產(chǎn)規(guī)范，并于去年被接受為藥品檢驗(yàn)合作計(jì)劃的預(yù)加入成員。未來(lái)，同步藥物開發(fā)和聯(lián)合監(jiān)管審查將進(jìn)一步加速藥物研發(fā)的全球化。
      在整個(gè)藥物開發(fā)過(guò)程中，全球多個(gè)監(jiān)管和衛(wèi)生社區(qū)一直在積極與患者互動(dòng)。在美國(guó)，F(xiàn)DA 的以患者為中心的藥物開發(fā) (PFDD) 計(jì)劃被納入2012年重新授權(quán)的處方藥用戶費(fèi)用法案 (PDUFA V) 和 2016頒布的21世紀(jì)治愈法案。FDA在實(shí)施有關(guān)患者參與的基本目標(biāo)方面取得了重大進(jìn)展，包括將患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入審查過(guò)程并提供PFDD指南。建立了“Project Patient Voice”等新型網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，以自愿報(bào)告患者的癥狀和副作用，補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的安全信息。在中國(guó)，以患者為中心將成為常態(tài)，近期腫瘤學(xué)研發(fā)指南中關(guān)于設(shè)計(jì)適合患者需求的臨床試驗(yàn)和關(guān)于患者參與藥物研發(fā)的指南都強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。此外，中國(guó)還一直在采用分散臨床試驗(yàn)（DCT）的方法來(lái)減輕試驗(yàn)參與的負(fù)擔(dān)，使試驗(yàn)?zāi)軌蜻B續(xù)進(jìn)行，監(jiān)管文件不斷形成，并對(duì)DCT要素提供更明確的指導(dǎo)。